NEJM：前路未卜迷雾重重，β淀粉样蛋白理论再遭动摇，阿尔茨海默病究竟路在何方？| 临床大发现
阿尔茨海默病给我们的时间不多了。
但是我们仍旧在黑暗中前行。
如果不是看到了2018年最新公布的美国人十大死因[1]，我对阿尔茨海默病可能还没有那么大的恐惧。
没错，排在第一和第二位的是心脏病和癌症，阿尔茨海默病杀死的人数只排在第六位。如果你再睁大眼睛看看表格最右边，你会看到这十大死因的增长趋势。
心脏病导致的死亡人数增长率是0.9%，癌症导致的死亡人数下跌了1.7%，其他的疾病增长都在3%及以下。但是，2015年阿尔茨海默病导致的死亡人数比2014年暴涨了15.7%。
阿尔茨海默病在发力。
但是自阿尔茨海默病被发现的110年来，我们还没有特效药，甚至连能延缓病情进展的药都没有。
近30年来，我们过于把目光集中在“β淀粉样蛋白假说”上。临床研究从重度患者，到中度患者，再到轻度的早期患者。几乎没有一个能闯过III期临床的。
2018年1月25日，NEJM正式发表了礼来公司针对阿尔茨海默病β淀粉样蛋白的单抗新药solanezumab的Ⅲ期临床试验结果[2]，以及研究人员对这次临床试验结果的深入分析。
数据显示，在对2100余名轻度阿尔茨海默病患者、长达80周的随机、双盲、对照试验中，本次研究没有达到主要终点，患者认知评分（ADAS-cog14）与安慰剂组相比并没有显著差异。
纵然2016年底，我们已经得知该项临床试验结果并不乐观，这份报告的出现仍旧让人感到有些措手不及。毕竟这是第一个针对轻度阿尔茨海默病患者开展的III期临床试验[3]。我们不禁要问，“早期治疗对阿尔茨海默病真的有用吗？如果有用，究竟多早才算早期呢？”
Solanezumab是一种针对β淀粉样蛋白可溶性单体的单克隆抗体，通过除去有生物毒性的可溶β淀粉样蛋白，来实现对阿尔茨海默病（AD）的治疗效果。2002年发表的一篇论文显示，利用单抗拮抗可溶β淀粉样蛋白虽然不会消除已形成的淀粉样蛋白斑块，但是能够切实地逆转AD小鼠的记忆缺失[4]。
这项技术迅速被提上临床进程。
不幸的是，2012年，名为EXPEDITION1和EXPEDITION2的两项Ⅲ期临床相继败走。试验涉及2000余名轻到中度AD患者，试验期达到80周，在ADAS-cog11和ADCS-ADL两种量表中，solanezumab均没有达到预期的效果。
但通过ADAS-cog14量表进行分析，科学家发现solanezumab对轻度AD患者的认知有改善的趋势，不过收益数字仅有11%，不仅没有统计学意义，效果也不如目前使用的胆碱酯酶抑制剂药物。
礼来还是满怀期待地于2013年开展了solanezumab的第三次Ⅲ期临床EXPEDITION3，这次他们把目光转向了轻度患者。当然，试验的结果我们现在都知道了，研究人员期待的效果并没有出现。甚至都无法复制前两次临床试验的结果。
EXPEDITION3全程利用PET记录Aβ水平，对病程掌控更加准确
对于solanezumab为什么不能延缓早期阿尔茨海默病患者的认知衰退。研究人员提出了几个可能的原因。
第一，在试验中研究人员观察到，solanezumab可以消除外周血中90%的可溶性β淀粉样蛋白，这说明solanezumab确实是消除可溶性β淀粉样蛋白的利器。但是，很明显，消除外周血的β淀粉样蛋白对于患者的认知状况的改善没有任何帮助。
不过，我还记得，2017年11月我们写过一篇文章，陆军军医大学大坪医院神经内科的王延江教授与来自加拿大不列颠哥伦比亚大学的宋伟红教授合作，首次证实外周血液中的β淀粉样蛋白同样可以穿过血脑屏障，沉积在大脑内形成斑块，导致一系列的阿尔兹海默病症状。王教授团队的这个研究，和solanezumab这个临床结果放在一起看，会得出什么样的结论呢？
第二，通过脑脊液浓度测量，渗入到中枢神经系统的solanezumab仅为血浆中测量浓度的约0.1至0.3％。
这个现象，再结合上一条现象和王教授的研究成果，我们是不是可以得出一个这样的结论：虽然solanezumab可以高效清除外周可溶性β淀粉样蛋白，但是一旦β淀粉样蛋白进入中枢神经系统，再用它也回天乏术了。那么，究竟从多早开始用solanezumab才可能有效呢？
第三，solanezumab是根据“β淀粉样蛋白假说”来设计的，主要是用来清除可溶性β淀粉样蛋白的。虽然β淀粉样蛋白假说有很多遗传学和生物学证据，但是如果β淀粉样蛋白不是认知衰退的病因呢，那么solanezumab肯定不会延缓患者的认知衰退。
显然，研究人员在质疑“β淀粉样蛋白假说”了。研究人员也表示，单凭这个研究不足以反驳β淀粉样蛋白假说，但是我们在讨论这个假说的时候，也应该好好的考虑这个以及其他已经失败的研究。
在同期配发的评论性文章里，来自肯塔基大学医学中心的M. Paul Murphy博士表示，虽然现在还没到放弃靶向β淀粉样蛋白治疗阿尔茨海默病的时候，但是无视靶向β淀粉样蛋白治疗阿尔茨海默病的连续失败绝对是愚蠢的[5]。
1984年，β淀粉样蛋白被发现；如今，β淀粉样蛋白假说面临着巨大的挑战。
反对者直言：“就算时间很短，但是没有任何改善的迹象，这就说明机制有问题。”[6]
无论如何，人类与阿尔茨海默病之间的战争，正如solanezumab临床试验的名称一样，是一场彻彻底底的“远征（expedition）”。
好在，这条漫长的路上终究有人在走。
Solanezumab的失败为礼来带来的损失达到90亿美元[7]，但礼来的发言人表示，公司对阿尔茨海默病研究依旧坚定不移。事实上，在阿尔茨海默药物研发上，礼来依旧保持着八个同时进行的项目，包括已经几乎被判了死刑的solanezumab。这项临床试验针对未发病的AD高危人群，试验周期也延长至四年半，将持续到2022年初。
2017年，Alzheon开发的前列腺素前体药物ALZ-801进入FDA快速审批通道；TauRx的LMTXⅢ期临床结果支持其作为单一疗法的效果；Lundbeck重启idalopirdine的Ⅲ期临床……
当然，一样值得期待的，还有一些物理治疗方法，例如MIT华人科学家蔡立慧教授的那盏LED灯。
打开礼来的官网，首页上至今仍有这样一段话。
“We have been commited to Alzheimer’s research for nearly 30 years, and our commitment grows stronger every day.”
每一块历经失败的土壤，都将孕育出更强壮的幼苗，因为它已经被前人的心血浸透。
我们所需的，只有一往无前。
编辑神叨叨
给大家泼冷水了不好意思。
但是，身为一个药学生，感到最骄傲的真是被问到校训的时候。
精业济群。
参考资料：
1. Rebecca L. Siegel，Kimberly D. Miller，Ahmedin Jemal. Cancer Statistics, 2018. CA CANCER J CLIN 2018.
2. Honig LS, Vellas B, Woodward M et al. Trial of Solanezumab for Mild Dementia Due to Alzheimer's Disease. N Engl J Med 2018 Jan 25;378(4):321-330
3. https://investor.lilly.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1000871
4. Dodart JC, Bales KR, Gannon KS, Greene SJ, DeMattos RB, Mathis C, DeLong CA, Wu S, Wu X, Holtzman DM, Paul SM. Immunization reverses memory deficits without reducing brain Abeta burden in Alzheimer's disease model. Nat Neurosci. 2002 May;5(5):452-7.
5. M. Paul Murphy. Amyloid-Beta Solubility in the Treatment of Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2018 Jan 25;378(4):391-392
6. https://www.nature.com/news/failed-alzheimer-s-trial-does-not-kill-leading-theory-of-disease-1.21045
7. https://www.biospace.com/article/despite-9b-setback-eli-lilly-boldly-moves-on-with-five-new-alzheimer-s-candidates/